Añadir vida a los años o añadir años a la vida….

Sabemos que la masa, fuerza y funcionalidad del músculo esquelético son vitales para un envejecimiento saludable y que el ejercicio, sobre todo entrenamiento de fuerza y la proteína dietética son mediadores clave para ello, a través sobre todo, aunque no exclusivamente, de la expresión de mTORC1 y su actividad en la síntesis de proteínas del músculo esquelético. Sin embargo, existe evidencia que sugiere que las estrategias que reducen la síntesis de proteínas (inhibición mTORC1, restricción calórica, ayuno, etc) aumentan la esperanza de vida y, como tal, son prometedoras como terapias que promueven la longevidad. Esto no es nada nuevo.

Por ejemplo, la rapamicina, que en ciertas ocasiones he hablado, es el inhibidor por excelencia de mTORC1 (aunque en ciertos contextos también lo es de mTOR2 aunque la denominación “rictor” de este complejo se refiera a este segundo complejo como insensible a rapamicina) y hay cierta evidencia de que este compuesto fúngico descubierto en la Isla de Pascua (Rapa Nui), aumenta la vida útil en cierta variedad de modelos incluyendo levadura (Kaeberlein et al., 2005), c. Elegans (Jia et al., 2004) y Drosophila Melanogaster (Kapahi et al., 2004). En ratones, la rapamicina aumenta la esperanza de vida en un 14% para los machos y un 9% para las hembras. De acuerdo con la noción de que la reducción de la síntesis de proteínas puede aumentar la vida útil y aumentar la longevidad, individuos con mutaciones que conducen a bajos niveles de insulina o IGF1 y reducción de la actividad mTORC1 y la síntesis de proteínas durante el desarrollo, han reducido las tasas de cáncer y diabetes (Guevara-Aguirre et al., 2011; Shevah y Laron 2007). Algo similar ocurre con los enanos de Laron, cuyos hígados no expresan los receptores de la hormona del crecimiento y por lo tanto tienen niveles muy bajos de IGF-I circulante, parecen gozar de inmunidad virtual contra el cáncer y la diabetes.

Sin embargo, pocos estudios han tenido en cuenta la fuerza muscular, el tamaño y la capacidad funcional al considerar mejoras en la vida útil. Como tal, a menudo se pasa por alto el contexto fisiológico, es decir, salud VS esperanza de vida. Drummond et al. (2009), demostró que el tratamiento de sujetos humanos con rapamicina bloqueaba completamente la capacidad del ejercicio de fuerza para aumentar la síntesis de proteínas musculares y Dickinson et al. (2011), demuestra que la rapamicina podría bloquear completamente la respuesta sintética de la proteína muscular a los aminoácidos esenciales, aunque ningún estudio ha examinado los efectos a largo plazo del tratamiento con rapamicina en el músculo esquelético en seres humanos, pero parece obvio que la rapamicina induce resistencia anabólica en individuos jóvenes, sanos. Por lo tanto, el tratamiento con rapamicina en ancianos, que ya muestran resistencia anabólica de por sí y fragilidad, parece ser un enfoque terapéutico al menos cuestionable para mejorar la salud.

Además, es importante especificar el contexto, ya que el contexto patológico no es lo mismo que saludable, ni que el efecto analítico de lo acontecido en el organismo no es igual a lo global, ni lo agudo igual a lo crónico, ni lo que ocurre en unas determinadas células, órganos tejidos, tiene que ser igual en otros. Debemos saber además que una hiperexpresión de mTOR en circunstancias y contexto mencionado (me refiero a sujetos con alteraciones metabólicas, miogénicas, inflamatorias, etc) donde la traducción de proteínas, funcional ribosomal y de plegamiento están alteradas, puede conducir a la aparición de características miopáticas como agregados de proteínas, lo que provocaría entre otras cosas la creación de un tejido muscular disfuncional, por lo que quizás, en este caso y a modo puntual, la reducción de las tasas de síntesis de proteínas a través de una inhibición de mTOR podría evitar la formación de agregados de proteínas.

Además, mTOR es una serina-treonina kinasa, y por tanto puede ser fosforilado en múltiples residuos por múltiples mecanismos, y debemos saber que la fosforilación de p70S6K dependiente de mTOR que induce la biogénesis ribosomal requiere la fosforilación en Thr389. La rapamicina bloquea completamente su fosforilación en Thr389 por lo que inhibe S6K1,por lo que inhibe la biogénesis ribosomal pero no inhibe totalmente la MPS por lo que en un contexto patológico puede dar lugar a agregados de proteínas y mal plegadas (hablé aquí de ello) https://www.facebook.com/IsmaelGalancho/posts/10207972931985959 y aquí https://www.facebook.com/IsmaelGalancho/posts/10207988119365634

De hecho, este estudio concluye que el uso a largo plazo de los inhibidores de mTOR induce una marcada pérdida de masa muscular. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5103886/ y que debido al papel predictivo y pronóstico de la sarcopenia en pacientes con cáncer, estos hallazgos podrían tener importantes implicaciones clínicas. Aún así, es un terreno desconocido y concluir cualquier cosa sería erróneo.

Entonces, ¿es adecuado restringir el consumo proteico, realizar ayunos y la restricción calórica prolongada para limitar la actividad de mTOR y con ello prevenir la aparición de ciertas enfermedades asociadas a la edad y aumentar con ello la longevidad? ¿O estos mismas acciones llevarán a una pérdida de masa muscular y fuerza, induciendo sarcodinapenia y con ello agravando el estado metabólica y perjudicando la calidad de vida? Difícil cuestión….

Pero vamos a ver si arrojamos algo de luz a este tema tan controvertido y a dejar claro como debemos gestionar esto. Dejo un artículo en mi plataforma Patreon explicando este tema https://www.patreon.com/posts/ayuno-y-calorica-20260493

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